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迎接药品创新时代的到来
据悉,国家《医药工业“十三五”发展规划》编制已经进入收官阶段,按照其工作流程,该规划将在今年年底正式出台。之前的规划讨论稿中明确:“十三五”期间我国生物医药产业将重点发展重大疾病化学药物、生物技术药物、新疫苗、新型细胞治疗制剂等多个创新药物品类,从中可以看出国家对于创新药物研发的重视程度已上升到战略层面,我国创新药将迎来新的发展阶段。

据悉,国家《医药工业十三五发展规划》编制已经进入收官阶段,按照其工作流程,该规划将在今年年底正式出台。之前的规划讨论稿中明确:十三五期间我国生物医药产业将重点发展重大疾病化学药物、生物技术药物、新疫苗、新型细胞治疗制剂等多个创新药物品类,从中可以看出国家对于创新药物研发的重视程度已上升到战略层面,我国创新药将迎来新的发展阶段。

相关资料显示,我国已开始跻入全球医药创新的引领者的行列,在世界范围申请的医药专利数量已处于领先地位。

创新药被列入十三五规划意义重大。要实现规划目标,必须为创新药研究开发和进入市场扫除障碍,创造药物创新的良好环境,鼓励制药企业研发创新的积极性。近年来,国家一直在各个层面推动药物创新发展,尤其是重大疾病和临床急需药物的创新研发,一系列政策的推动使得重大领域新药申报上市得以提速。由于国家相关政策不断出台,我国很多制药企业都开始向创新药转型。笔者在一家民营企业供职,也深深感受到这股暖流袭身,需要分出相当精力考虑创新项目。

创新是制药企业永恒的主题,是提升竞争力的重要的手段,以往侧重仿制药开发,也需要依靠工艺技术创新立足。新药研究开发将是制药企业长久发展的灵魂。企业有积极性还不够,良好的政策环境,实际上是持续推动创新药研发的关键。许多有识之士认为:药物创新竞争本质上是创新环境和创新制度的竞争。

如何营造和推行适宜新药生长发育壮大的环境和制度?美国的一些经验也许值得了解和借鉴。

吸引制药公司、鼓励创新的诸多因素

美国药品创新大国,每年都有数十个创新药获准。其中有相当数量出自外国公司的手笔。

美国的市场规模巨大,迄今一直世界据首,这对制药厂商有无疑巨大的吸引力。

FDA药品评审的权威性和严格的监管制度,顺畅的运作(通常新药在美国进入市场的速度比其它地方迅速),吸引了各国制药公司纷至沓来,使美国成为跨国制药公司的集聚之地,

健全的药品专利制度是创新的守护神,这也是诸多公司,包括世界各国的制药巨头乃至中小型创新机构乐于在美国注册上市新药的主要原因之一。

美国还给予新药市场独占期,新药的市场排他性(Product exclusivity)及其相对较长的期限也是为什么这么多的公司希望将自己的新药首先进入美国的重要原因。在美国之外,市场独占期一般较短。

专利和市场排他性制度体系确保在满足公众健康需要外,旨在鼓励制药公司能迅速收回高昂的研究开发成本,不用多年就能获得丰厚的利润。举例说:吉利德公司的丙型肝炎治疗药(HarvoniSovaldi)在过去的几年里带来了超过400亿美元收入(有数据显示,其中绝大多数是在美国的销售额),直白地说,这在任何其它市场都无法达到的。

此外,FDA对于某些新药研究开发和评审还有一系列激励措施,如:突破性新药认定、罕见病药认定、优先审批和加速审批等等。

在美国,制药公司还握有新药的定价权,不过这造成了新的品牌药价格继续飙升,近年来,不少“突破性新药”的花费几乎达到天文数字(每年数十万美元),绝非公众所能承受,已经引起社会不满。而有不少国家和地区,政府可(与制药商)协商药品价格,因此制药公司在较短时期往往只能获得较少利润。促使他们率先在美国上市、销售新药还因为美国是为数不多(如果不是唯一)的没有举国的卫生体系的工业化国家之一。

现实状况是:一种新药如果在美国遭到失败,不可能在别处获得充分弥补。

以上诸多因素中,对促进药品创新关系最为重要和值得讨论的应该是药品专利和市场排他性。

药品专利与市场排他性

药品专利旨在保护发明者的权益,防止仿冒。在美国药品专利制度相对健全和合理,发明专利拥有自申请日起20年的保护期。基础(核心)专利,如化合物专利等,几乎“神圣不可侵犯”,仿制者无法规避。

有时,新药在开发研究开发过程中一波三折,临到获准,专利保护期接近结束,经过核准,专利期限还可以延长,最多达到5年。

另外,根据美国《药品价格竞争与专利期补偿法》,即哈奇-维克斯曼(Hatch-Waxman)法案,在原创品牌药公司提出专利侵权诉讼时,一个ANDA的批准往往被自动推迟30个月。从理论上讲,30个月延迟期间,品牌药和仿制药的专利诉讼问题可以被确定,即在市场独占期满后专利是否可阻止(仿制药的)竞争。这显然有利于原创者。

除药品专利外,新药还受到市场排他性的保护[新药市场独占权(New drug product exclusivity)条款21 C.F.R. 314.108]。市场排他性与我国实行的药品行政保护等规定有部分相似的作用,但覆盖面和细则不同。

专利和市场独占权以类似的方式发挥作用,制药公司拥有的品牌药专利与其被授予的市场独占权两者之间在阻止仿制药竞争方面所起作用存在很大差别。专利由国家专利和商标局批准,沿着药物研究开发的脉络,可多次申请和获得授权,能涵盖十分广泛的权利要求。市场独占权则由FDA批准授予。市场独占权可以与专利同时执行。市场独占权属于一项法律规定,如果符合规定,则授予新药申请者市场独占权。它的实施实际上是在保护药物创新和促进仿制药竞争双方起平衡作用。

以阿斯利康公司的糖尿病治疗药Bydureonexenatide,艾塞那肽)为例,其专利以及市场独占期在FDA的橙皮书中有明确说明(Patent and Exclusivity Information)。阿斯利康公司拥有涉及该产品的18项专利,作为核心的化合物专利在今年121日到期,而该产品的市场独占期(Exclusivity Expiration)至2018924日。在此之前,FDA不接受仿制药申请。但在市场独占期过后,Bydureon依然受14项专利保护,其中有两项专利在2026818日之前依然有效,这引出了一个问题:为什么可能有一种仿制产品进入后有8年期间,它的许多专利依然有效?

 

Bydureon的相关专利

专利号

到期日

专利名称

US5424286

2016-12-1

Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and   pharmaceutical compositions comprising same

US6479065

2020-8-10

Process for the preparation of polymer-based   sustained release compositions

US6495164

2020-5-25

Preparation of injectable suspensions having   improved injectability

US6667061

2020-5-25

Preparation of injectable suspensions having   improved injectability

US6824822

2022-10-9

Residual solvent extraction method and   microparticles produced thereby

US6858576

2017-1-6

Methods for regulating gastrointestinal   motility

US6872700

2020-1-14

Methods for glucagon suppression

US6956026

2018-1-7

Use of exendines and agonists thereof for the   reduction of food intake

US7223440

2021-8-31

Residual solvent extraction method and microparticles   produced thereby

US7456254

2025-6-30

Polymer-based sustained release device

US7563871

2024-4-15

Polymer-based sustained release device

US7612176

2025-4-13

Polymer-based sustained release device

US7741269

2018-1-7

Exendin formulations for weight reduction

US8329648

2026-8-18

Methods for Treating Diabetes and Reducing   Body Weight

US8431685

2025-4-13

Polymer-based sustained release device

US8461105

2025-4-13

Polymer-based sustained release device

US8906851

2026-8-18

Methods for Treating Diabetes and Reducing   Body Weight

US9238076

2024-1-15

Polymer-based sustained release device


   
这可作为一个典型例子。市场排他性给仿制药构建了一条通道,市场独占期满后仿制药有了准入大门。对仿制药申请(简约新药申请,ANDAs)而言,它们只需证明没有侵犯橙皮书所列的任何专利,就可要求获得FDA批准。这也就是橙皮书列出这些专利的理由,即预先知会仿制药公司,在提交ANDA之前首先应该避免对所列专利的侵权,专利诉讼要付出巨大代价。而阿斯利康拥有的这些后续专利正是该公司为Bydureon长期占领市场所作的精心布局。由于仿制药生物利用度、质量和疗效一致性评价制度的推行,后续专利对仿制肯定有阻遏作用,仿制药入市的门槛会相应提高,当然这对保护公众的健康而言是必要和有益的。

专利和市场独占权之间的其它区别包括:时效性,已经提及,专利保护期为自申请日起20年到期,而市场排他性期限则取决于药品类别。例如,罕见病药(治疗适用于患者不超过20万人的疾病,即美国对罕见疾病定义的药品)可获得7年市场独占权,而新化学实体(NCEs)市场独占期为5年。如果符合某些法定条件,制药公司也可以得到其它类型的市场独占权,但一般不会超过3年。

如果一种原创品牌药有儿科版制剂获准上市,该活性成分的权利持有者获得授权的所有专利的保护期和产品市场独占期自动顺延6个月。

专利与市场排他性还有一个重要区别:某些专利可能在药物批准前已经失效,发明者也可在新药获准后或者新药申报期间继续提出其它专利申请;而市场独占权则是在药物获准时(一次性)由FDA授予。

有些药物既有专利授权,又有市场排他性保护,而有的药物只有其中之一,或甚至两者均无。专利和市场独占权可以是或不是同时运行。市场排他性与专利无关,不增加专利保护时间。

以下对2014428FDA批准的巯嘌呤(mercaptopurine)口服混悬液(商品名PurixanNova制药有限公司)的市场排他性做一介绍。

巯嘌呤是急性淋巴细胞白血病(ALL)组合治疗的一个成分,早在1953年就已被批准,但迄今国内外只有50毫克片剂市售。多剂联合化疗维持方案巯基嘌呤的起始剂量为1.52.5 mg/kg。随后需要定期监测中性粒细胞绝对计数(ANC)和血小板计数作适当调整,以保证足够的药物暴露量(保持ANC在一个理想的水平),并减少和减轻过度的血液毒性。由于ALL患儿年龄和体重范围跨度较大,50毫克片剂很不理想,按照体表面积投药调整剂量很难实现。对于6岁以下儿童通常通过医院药房特设的自行配方解决问题,或将50毫克片剂分割。

Purixan是一种儿科制剂,为20毫克/毫升混悬液。相比片剂,它能更准确地提供所需剂量,允许剂量调整有更大的灵活性。辅以适当的给药器具(刻度滴管)可方便而正确地控制剂量。商业化生产的混悬液必然比药房特设的调剂剂量更加一致,有利于确保疗效和用药安全。

在橙皮书中,Purixan项下没有有效专利信息,但这个看似“不起眼”的新药却获得了市场排他性保护(作为罕见病药)7年市场专营权(至2021428日)。

专利过期后以及市场独占期届满之后橙皮书中这类内容随即被删除。

专利与市场独占权保护了品牌药厂商的权益,阻止仿制药的(过早)挑战。它们是双刃剑。仿制药与对应的品牌药可一样安全和有效。因为价廉,它们帮助世界各地更多患者享受了创新药品的成果,甚至拯救了他们的生命。专利与市场独占权制度推行必须得当把握。

198541日实施我国颁布了专利法,开始对药品领域的方法发明给予专利保护,并在修订后于199311日开放了医药的产品专利保护。1984920日通过了《中华人民共和国药品管理法》,经修改后在2001年于121日起施行。并与药品管理法配套于199951日起施行过《新药审批办法》和《新药保护和技术转让的规定》(2002121日废止)。此外,国务院还于19921014日和1212日通过和发布了《中药品种保护条例》和《药品行政保护条例》,这两个条例均于199311日起施行。另外,作为对知识产权立法的补充,人大常委会于199392日还通过了《中华人民共和国反不正当竞争法》。上述法律及法规的实施,都在一定程度上对我国的药品开发和市场管理起到了积极的作用。我国现行许多法规和举措与发达国家相似,例如通过国家食品药品监督管理总局网站的《数据查询》窗口,可以获得某些“药品注册相关专利信息公开公示”的数据,与橙皮书有相似之处,但药品注册信息与橙皮书相比, 分散而不完整,不过我们不必求全责备。又如,专利保护期限延长和市场排他性,对药物创新有支持作用,特别在新药评审不很顺畅的情况下,创新的积极性更应该得到保护。相信在新形势下,配套法规和执行会不断完善,对药物创新起保驾护航和积极的促进作用。

在企业层面,需要努力熟悉各种法规,尤其是需要掌握专利申请的策略和技巧,以保护创新项目的知识产权。上述阿斯利康公司为其糖尿病药Bydureon申请了许多外围专利,表中所列只是与该产品直接相关,可对仿制产品竞争起阻遏作用的专利。

 


2016-12-02 15:43 | 来源:医药地理 | 编辑:陈至唯 | 作者:许关煜 李敏华 0
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