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待破的僵局:阿尔茨海默病药物研发探究(下)
上一期作者从阿尔茨海默病的假说、风险因素及治疗现状、药物开发的困境等三方面为大家分析了阿尔茨海默病药物的发展现状,由于篇幅关系将其分为上、下两期,本期将继续为大家分析接下来的几个方面。

上一期作者从阿尔茨海默病的假说、风险因素及治疗现状、药物开发的困境等三方面为大家分析了阿尔茨海默病药物的发展现状,由于篇幅关系将其分为上、下两期,本期将继续为大家分析接下来的几个方面。

 

监管部门展现出积极姿态

阿尔茨海默病(下称“AD”)患者人数不断增加,药物研究开发徘徊不前,造成社会负担加重,目前,各国政府对此问题也逐渐重视起来。201327日,美国FDA公布了一项帮助制药公司治疗AD早期阶段出现明显失智前患者的新药开发指南草案。该指南解释了FDA目前关于研究人员如何鉴别和选择参与临床试验的早期AD患者(或那些有发生此症危险者)的方法和思路。近年来,研究人员一直试图找到鉴于生物学指标物标准确定和选择试验对象的方法,还试图开发灵敏的临床检查方法检测细微的智力下降。

2013314日,FDA又提出一项建议,拟降低生物技术公司新药获准门槛。面对“潜在重磅”的AD药品在III期临床试验阶段屡遭失败的局面,FDA主动发出信号,表示计划对最具希望的候选药物尽快实行加速批准。

之前,FDA要求药品开发者证明AD新药能够改善认知和功能(两者缺一不可),也就是说,与安慰剂组相比,患者在研究中不仅要有记忆改善,而且需要能够打理简单的日常生活琐事。但事实证明这对开发者而言是一种苛求,一些制药巨头投入了数十亿美元开发新药,始终步履维艰。而人们也越来越相信被诊断出患有此症的病人往往大脑已严重受损,无法治愈。此后,FDA就要求药物开发者将关注目标转向AD早期阶段患者,或转向AD高风险人群,并且计划采用新的指南帮助生物制药公司设计临床试验,使用新标准将研究重点放在认知能力改善或能以生物标志物证明的预防手段等。

FDA的这项建议就是目前美国卫生和公众服务部攻克阿尔茨海默病国家计划的组成部分。FDA的上述草案被业界广泛接受,认为是为这一领域新药开闸放水,为备受折磨的患者打开了一条全新的道路,也是迈出AD预防和早期治疗研究的重要一步。

FDA还在《新英格兰医学杂志》发表的文章中指出,“在早期阿尔茨海默氏症患者功能评估中显现认知有效改善是不靠谱的,我们也还根本没有能力可以在阿尔茨海默症患者出现明显的痴呆前评判他们的功能。”、“对于疾病更早阶段的患者,功能障碍比较难以评估,通过在FDA加速批准途径单独评估认知结果的基础上批准新药,也许是可行的。加速审批机制在一个替代终点或中间临床终点(例如,一个敏感的认知测定指标)基础上予以批准新药,可以解决未满足的医疗实践需求,在批准后继续进行临床验证,确定临床益处。这种监管机制可望有效促进治疗早期AD新药获准,患者也可从中获益。”

 

在早期(或出现明显失智前)患者中测试新药

Biogen公司于今年35日披露,它的AD药物项目BIIB037(现更名为aducanumab)在一项小型研究中获得了某些积极的早期结果,包括改善认知和去除大脑(淀粉样)斑块。

在一项有166名轻度患者参与的Ib期研究中,与安慰剂组相比,26周后BIIB037治疗的采用的四个剂量水平中的三种导致β-淀粉统计学显著减少,而且,在54周两个剂量这种效果更加显著。

在认知方面,简易智能量表测试(Mini Mental State Examination,损害的标准化测试),接受安慰剂者达到平均3.14下降,接受最高剂量BIIB037者下降仅0.58,有统计显著的差异。而根据临床失智评定量表(Clinical Dementia Rating),接受大剂量这种抗体者下降0.59,安慰剂组下降2.04,差异也具有统计学显著性。

Biogen公司首席医疗官Alfred Sandrock博士指出:“这是一种AD实验性药物首次同时被证明使前驱期或轻度患者淀粉样蛋白斑块统计学意义显著减少,以及临床损害减缓,且也有统计学显著意义。”

BIIB037Ib期研究获得积极结果可能是这种抗体本身的作用效果,而该公司采取的针对轻度阿尔茨海默病患者的策略也是关键因素。

424日,Biogen披露,今年下半年将启动两项为期18个月的III期研究,根据I期试验的经验,每项大约有1350名早期AD患者参与。在接下来的几个月内,该公司希望能获得FDA的最终首肯,为招募参试者等工作铺平道路。Biogen殷切希望能够在新的研究中复制I期临床中观察到的治疗效果。

BIIB037Ib期研究数据还证明剂量水平之间、斑块清除之间和临床效果之间存在一致性,这使罗氏公司受到启发和鼓舞。422日,该公司“重拾信心”,认为针对积聚在AD患者大脑的β淀粉样蛋白依然可以是一条延缓此症神经退化的有效路径,准备重新审视它两种破坏淀粉样蛋白抗体gantenerumabcrenezumab之前遭受失败的研究结果,以确定前进的方向,于下半年在早期AD患者中重启III期临床试验。

 

目前研究面临的问题和障碍

由于早期阿尔茨海默病患者总体功能只有很少甚或无明显损害,实在难以评估发生的变化。从而甚难确定有重要临床意义的治疗效果。

近年来,研究人员一直试图能够找到若干方法,使用鉴于生物学指标的标准来确定和选择患者。他们还试图开发灵敏的临床检查方法检测到细微的智力下降。目前,尚未找到判别早期患者人群有价值的生物标志物,在这方面依然存在障碍。现在,全球制药工业、政府相关部门和学术界应该通力合作,努力确定经过验证的AD早期患者人群生物标志物,并且确定生物标志物与功能的终点指标间的联系。


2015-10-28 16:33 | 来源:医药地理 | 编辑:jc | 作者:许关煜,李敏华 0
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